Kraze baryè oral la（3）

Dekouvèt, optimize, ak modifikasyon ki vin apre nan PN-235 (icotrokinra, JN-2113)

Avantaj ki genyen nan peptides siklik oralman yo te detaye nan atik anvan yo, ak PN-235 resevwa atansyon enpòtan kòm youn nan trè kèk dwòg siklik yo kounye a ki disponib pou administrasyon oral. Nan dat 21 jiyè 2025, Protagonist ak Janssen te anonse ke yo te soumèt yon Aplikasyon pou Nouvo Medikaman (NDA) bay FDA pou Icotrokinra, pou tretman psoriasis plak modere ak grav nan granmoun ak timoun ki gen laj 12 ak plis. Si yo apwouve, Icotrokinra espere vin premye dwòg oral nan mond lan ki vize IL-23R pou tretman psoriasis. Atik sa a konsantre sou pwosesis dekouvèt la ak estrateji optimize sistematik nan molekil sa a, lè l sèvi avèk dat piblikasyon patant kòm yon delè, epi tou rezime direksyon potansyèl pou plis optimize.

Osi bonè ke lè 2007, Valorisation Hsj, Societe En Commandite te depoze yon aplikasyon patant pou IL-23R peptide antagonists (WO2009007849). Sa a se youn nan premye patant ki enplike IL-23R peptide antagonist nan enfòmasyon ki disponib piblikman. Patant sa a dekri yon seri peptides ki vize IL-23R, tankou agonist APG-2301 ak antagonis APG-2303, APG-2305, APG-2307, ak APG-2309 (sekans yo montre nan figi ki anba a). Ekip la te itilize sekans asid amine IL-23R kòm yon baz, konbine avèk teknik modèl òdinatè, pou jenere peptides lineyè ki koresponn ak rejyon gon li yo (imite IL-23 epi aji kòm antagonis IL-23R). Pami sa yo, APG-2305 ak APG-2309 efektivman anpeche fosforilasyon STAT3 nan splenosit sourit nan vitro, ak valè IC50 nan 1 nM ak 2 nM, respektivman. Anplis de sa, nan yon modèl IBD rat, tretman ak APG-2309 siyifikativman soulaje èdèm enflamasyon-induit ak wouj, ak siyifikativman redwi enfiltrasyon leukocyte mukozal ak konjesyon vaskilè, demontre bon potansyèl anti-enflamatwa ak terapetik.

An 2013, Medical Diagnostic Laboratories (MDL) te pibliye yon patant (US20130029907) ki dekri dekouvèt IL-23R{-pèptid obligatwa lè l sèvi avèk teknoloji ekspozisyon faj, ak siksè idantifye plizyè sekans peptide ki espesyalman mare nan IL-23R. Rechèch sa a te konstwi yon bibliyotèk ekspozisyon phage M13 ki gen sekans peptide 12-mer o aza epi li te fè plizyè seri tès depistaj lè l sèvi avèk IL-23R recombinant soluble tout longè ak variants épissure li yo kòm sib. Finalman, yo te idantifye 27 peptides ak aktivite obligatwa. Miyò, sekans peptide sa yo te montre resanblans ki ba ak estrikti kristal IL-23 rapòte pa Beyer et al. (PDB ID: 3D85). Atravè aliyman sekans, chèchè yo te jwenn ke 66.7% nan peptides yo genyen yon sekans rekonesans konsève: -WX1X2X3W-, ki te ipotèz yo dwe yon motif fonksyonèl kle pou obligatwa nan IL-23R ak bloke transdiksyon siyal en li yo (yon sekans reprezantan yo montre nan figi ki anba a). Imedyatman, chèchè yo te evalye aktivite inhibition peptides yo sou IL-23 obligatwa nan IL-23R lè l sèvi avèk eksperyans ELISA konpetitif, idantifye Peptide 23 (yon peptide 12-mer) kòm peptide ki pi aktif, ki siyifikativman anpeche lyezon IL-23 a IL-23R (IC50=0.85 µM).

Ki baze sou sa a, ekip la optimize estrikti Peptide 23 la, ki gen ladan pwolonje oswa diminye tèminal C/N yo, ranplase asid amine entèn ak asid asid / net / debaz asid amine, ak modifikasyon sikilasyon. Rezilta ELISA konpetitif te montre ke pwolonje asid amine nan tou de bout Peptide 23 te gen ti efè sou aktivite inhibition li yo, men mantèg mennen nan yon diminisyon nan aktivite inhibition. Modifye pwopriyete chaj rezidi "X" yo nan motif debaz -WX1X2X3W{- (egzanp, ranplase rezidi ki chaje negatif yo ak lòt rezidi ki chaje negatif, ki pa chaje polè oswa ki chaje pozitif) pa t afekte aktivite inhibisyon li yo anpil, sa ki endike ke karakteristik chaj rezidi yo nan zòn sa a se pa detèminan kle aktivite nan zòn sa a. Ranplase youn nan résidus triptofan (W) nan estrikti debaz la ak fenilalanin (F) oswa tirozin (Y) kenbe kapasite inhibition li yo, pandan y ap ranplase li ak alanin (A) diminye aktivite a, ki konsistan avèk karakteristik sekans yo te jwenn nan tès depistaj ekspozisyon faj anvan yo.

Anplis de sa, diminye Peptide 23.15 pandan y ap kenbe estrikti debaz -WQDYW{- la, byenke motif debaz la te konsève, siyifikativman febli aktivite inhibition li yo. Anplis de sa, entwodwi cysteine ​​(Cys) nan tou de bout yo fòme yon peptide siklik te lakòz aktivite ki konparab ak peptide lineyè a; sepandan, diminye gwosè a nan peptide siklik la nan 7 oswa 9 peptides pandan w ap kenbe estrikti debaz la siyifikativman febli kapasite li nan anpeche IL-23R.

Nan de patant ki vin apre ki te pibliye pa MDL (US20130172272 ak US20160039878), chèchè yo te itilize estrikti debaz -WX1X2X3W{- kòm yon echafodaj epi konstwi ak tès depistaj yon bibliyotèk peptide vize lè l sèvi avèk teknoloji ekspozisyon ribozom (peptide bibliyotèk sekans:XXXXXXXXX). Apre uit seri tès depistaj yo, peptides yo te sibdivize plis dapre estrikti -WX1X2YW-: Gwoup A te genyen -WVDYW{-, Gwoup B te genyen -WQDYW{-, ak Gwoup C te genyen peptides ak lòt sekans debaz yo. Tès aktivite ELISA yo te montre ke Peptide No. 2/7 nan Gwoup A te gen yon aktivite siperyè konpare ak Peptid No. 23.19 ki te divilge nan patant anvan an. Nan tès ELISA konpetitif, Peptide No. 7 te gen yon IC50 nan 58.0 nM, ak Peptide No. 2 te gen yon IC50 nan 34.6 nM.

Apre sa, lè l sèvi avèk Peptide NO.2 ak Peptide NO.7 kòm pwen depa, yo te fèt ak sentèz twa peptides siklik: 2HT-AA, 7-CC, ak 7HT-AA. Pami sa yo, molekil 2HT-AA a, ki baze sou siklizasyon tèt-a-ki rezidi alanin nan tou de bout Peptide NO.2, te montre aktivite ki pi bon (estrikti yo montre nan figi ki anba a), ak yon ELISA IC50 konpetitif nan 8.1 nM ak yon metòd repòtè 8.1 nM (ILM 2{41. te ankouraje yon liy selil DB transfekte ak yon jèn repòtè STAT3, epi yo te quantifye aktivite inhibiteur pa detekte ekspresyon jèn repòtè yo). Sa a te reprezante yon ogmantasyon 4-6 fwa nan aktivite konpare ak peptide lineyè a. Nan tès aktivite vitro, 2HT-AA efektivman inibit sekresyon IL-17F IL-23-induit nan selil Th17 imen nan yon fason ki depann de konsantrasyon ak bloke pwodiksyon IL-22 nan PBMC imen ak splenosit rat. An menm tan, peptide siklik sa a tou downregulated IL-17F nivo mRNA nan splenosit rat. Malerezman, malgre aktivite famasi pwomèt 2HT-AA, pa gen okenn rapò optimize ki vin apre nan estrikti sa a peptide siklik ak dérivés li yo pa MDL yo te jwenn.