Kraze baryè oral la（4）

Dekouvèt ak Derivatizasyon Cyclic Peptide PTG-200 la
Dekouvèt PTG-200

Nan 2016, Protagonist te divilge yon patant (WO2016011208) pou yon inibitè polypeptide oral ki vize IL-23R, ki gen ladan plizyè sekans peptide lineyè ak siklik ki kapab mare nan IL-23R. Miyò, sekans yo prezante nan Tablo 3A nan patant sa a sanble ak estrikti yo te deja jwenn pa MDL nan ekspozisyon faj. Sekans peptide lineyè ki nan lis yo prensipalman genyen estrikti debaz -WQDYW- (jan yo montre nan figi ki anba a). Pami yo, molekil ki pi pisan (SEQ ID NO.4) reyalize yon konsantrasyon inhibitor IL-23R nan 4.1 µM, ak estrikti li yo ki te fòme pa acetylating N-tèminal peptide 23.15 MDL a.
Li ta dwe mansyone ke MDL ak Protagonist te negosye yon fwa yon kolaborasyon sou IL-23R peptide a nan 2014, pandan ki MDL te pataje enfòmasyon rechèch li yo. Nan 2015, de pati yo te siyen yon akò konfidansyalite, men negosyasyon yo te sispann nan mwa Oktòb nan menm ane a. Dokiman legal ki vin apre yo te revele ke MDL te depoze yon pwosè kont Protagonist nan Tribinal Distri Ameriken an, akize PTG-200 vyolasyon patant, ki enplike patant US 8946150 (MDL) ak US 9624268 (Protagonist). An 2018, yo te rejte reklamasyon MDL pou vyolasyon patant paske Protagonist te itilize peptides sa yo pou devlope medikaman FDA apwouve pou maladi otoiminitè yo, ki te pwoteje anba règ sekirite pò a.

Retounen nan konsantre nan atik sa a, Protagonist kenbe estrikti debaz - WQDYW MDL pwopoze a nan modifikasyon molekilè ki vin apre yo, men li te adopte diferan desen nan estrateji siklis la. Yo te entwodui yon Cys nan sekans debaz la pou fòme yon estrikti konsève - CXX-WQCYW - (tankou - CQTWQCYW -), epi yo te sòti plizyè santèn peptides alantou estrikti sa a, ki ogmante aktivite nan nivo nanomolar (jan yo montre nan dyagram ki anba a). Anplis de sa, Protagonist te eseye tou divès metòd sikizasyon, ki gen ladan entwodwi yon kosyon thioether ant de sit Cys, lè l sèvi avèk reyaksyon metatèz olefin (RCM), ak mete ann aplikasyon estrateji cyclization kosyon amid. Sepandan, rezilta eksperimantal yo endike ke peptides siklik pa lyezon disulfid oswa thioether jeneralman montre pi bon aktivite pase peptides siklik pa lyezon RCM oswa amid.

Done PK nan PTG-200 (konpoze C) yo divilge nan patant la: apre administrasyon oral nan rat nan yon dòz 20 mg / kg, konpoze an sitou distribye nan tisi gastwoentestinal la, ak ekspoze sistemik ki ba anpil. Pami yo, AUC nan ti mukoza entesten se 355 μ g · h / g, ak sa a nan mukoza nan kolon se 77 μ ​​g · h / g. Sepandan, AUC nan plasma se sèlman 0.3 μ g · h / mL, ak yon pousantaj rekiperasyon 40% nan poupou. Konpoze sa a montre bon estabilite nan divès likid gastwoentestinal ak anviwònman rediksyon: mwatye lavi li pi gran pase 24 èdtan nan simulation likid entesten (SIF), simulation likid gastric (SGF), ak likid entesten imen, epi li gen tou yon mwatye lavi plis pase 2 èdtan nan ajan rediksyon an DTT. Rezilta eksperyans SPR yo te montre ke li pa mare nan IL-12R 1 pou kont li, men li ka mare nan sifas IL-23R ak IL-12R 1/IL-23R ko eksprime, ak gwo afinite ak valè KD nan 2.42 nM ak 2.56 nM, respektivman.

Derive PTG-200

An 2017, Protagonist te pibliye dezyèm patant li pou IL-23R peptide inhibiteurs (WO2017011820). Patant sa a pwolonje skelèt premye patant la pa 227 sekans ki sòti (SEQ ID NO.1030-1256) epi li entwodui inite estriktirèl sou peptide siklik la ki ka pwolonje mwatye lavi a nan vivo (jan yo montre nan figi sa a). Etid farmakokinetik yo te montre ke apre administrasyon oral 10mg/kg Peptide NO.1185 nan rat, konsantrasyon nan plasma pi ba anpil pase sa ki nan ti trip ak echantiyon kolon, ak pousantaj rekiperasyon nan poupou rive nan 20% apre 24 èdtan. Evalyasyon sekirite a te montre ke Peptide NO.1185 pa te montre efè inhibition sou 44 sib ki gen ladan G pwoteyin makonnen reseptè, transpòtè, ak chanèl ion nan 10 µ M.

Imedyatman, Protagonist pibliye plizyè patant derive ki baze sou estrikti PTG-200 oswa Peptide NO.1185, ki plis optimize aktivite ak estabilite atravè derivasyon estriktirèl nan diferan sit rezidi. Ou ka jwenn detay sou modifikasyon ki gen rapò yo nan patant WO2018136646, WO2020014646, WO2021007433, ak WO2021146458. Anplis de sa, Protagonist te aplike tou pou yon patant (WO2018022937) ki kouvri yon inibitè peptide siklik IL-23R ki gen 34 asid amine, ki pa pral plis diskite nan atik sa a.